Ospa prawdziwa – variola vera – stała się przekleństwem od czasu zamieszkania ludzi w większych osadach i udomowienia zwierząt. Była łagodnym schorzeniem kotów, słoni i bydła, z którego wymion w czasie dojenia została przeniesiona na ludzi. Wirus zmutował, doprowadzając do powstania epidemii będących jedną z plag ludzkości. Charakterystyczne krosty ospy znaleziono na ciałach mumii egipskich, chorowano na nią w Mezopotamii, Afryce i na Dalekim Wschodzie. W sanskryckiej księdze medycznej Sashruta Samhita z VI w. p.n.e. była szczegółowo opisana, ale autor, będący znakomitym lekarzem, nie podał recepty na jakąkolwiek terapię. Ospa miała dwie postacie. Zabójcza, wywoływana przez wirus variola major, uśmiercała od 30 do 95 proc. chorych, łagodna – variola minor – zabijała sporadycznie, a ponadto dawała uodpornienie, pełniąc funkcję współczesnej szczepionki.