Młodszy i mniej doświadczony Bonnivet proponował oblężenie leżącej na południe od Mediolanu Pawii. Franciszek przychylił się do rady tego ostatniego. Być może sądził, że lepiej nie zostawiać na tyłach silnie obsadzonej twierdzy. Ale podejmując oblężenie, dał zdemoralizowanemu przeciwnikowi czas na odpoczynek i reorganizację.
Z końcem października pierwsze oddziały królewskie dotarły pod Pawię. Obroną miasta kierował doświadczony hiszpański dowódca, książę Antonio de Leyva, który dysponował ok. 9 tys. ludzi. Większość z nich stanowiła oddziały najemne domagające się zapłaty. W tej sytuacji książę nie zawahał się skonfiskować miejscowych dóbr kościelnych, które na pewien czas zaspokoiły jego podkomendnych. De Leyva nakazał także wykonanie wewnętrznych umocnień, na których ustawiono lekką artylerię i rezerwy miejskiej milicji wsparte oddziałami arkebuzerów.
W połowie listopada miasto było już otoczone szczelnym kordonem wojsk królewskich. Francuska artyleria rozpoczęła silne bombardowanie fortyfikacji. Pod koniec miesiąca oblegający wybili kilka wyłomów w murach i przypuścili pierwszy szturm. Francuska szlachta prześcigała się w przechwałkach, kto pierwszy postawi stopę za murami. Po krwawej godzinnej walce twarda postawa obrońców ostudziła jednak zapał atakujących.
Mijały kolejne tygodnie, a Pawia pozostawała niezdobyta. Zimna, deszczowa pogoda utru-dniała życie żołnierzom króla. Brakowało prochu, mokra i grząska ziemia uniemożliwiała podprowadzanie artylerii. Ostrzał stawał się coraz mniej skuteczny. Mimo pogarszających się warunków wojska królewskie, niesione wizją bogatych łupów, tkwiły w okopach, oczekując rychłej kapitulacji ludzi de Leyvy.
