Po zwycięstwie nad Persami pod Issos w 333 r. p.n.e. Aleksander umocnił swoje panowanie w Syrii, na wybrzeżu Morza Śródziemnego i w Egipcie. Był opętany myślą o marszu na wschód i zmierzeniu się z królem Dariuszem III z dynastii Achemenidów. W 331 r. p.n.e. przekroczył Eufrat i Tygrys. Młody król macedoński był miłośnikiem „Iliady" Homera, a zwłaszcza pojedynku Achillesa (z którym sam się utożsamiał) z Hektorem, w którym widział swojego rywala Dariusza III. Olbrzymia armia perska została rozlokowana na równinnych terenach pod Arbelą (obecnie Irbil) w okolicach wioski Gaugamela nad rzeką Gomil (staroż. Bumelos) w północnej Mezopotamii. Dzisiaj są to okolice miasta Mosul w Iraku. Król perski słusznie podejrzewał, że celem Aleksandra jest zdobycie Babilonu.