W 1521 roku wybuchła oczekiwana wojna habsbursko-francuska. Po stronie Karola V stanął odwieczny wróg Francji – Anglia. Papieski Rzym, obawiając się zdominowania przez zwycięzcę, stawiał na zręczną dyplomację i namawiał obie strony do rokowań.
Początkowo Franciszek musiał walczyć na trzech frontach. Na północy, w okolicach Calais i Tournai, odpierał ataki Anglików. Na pograniczu hiszpańskim wojska królewskie odniosły sukces, zdobywając umocnioną Fuenterrabię. Tymczasem we Włoszech marszałek Odet de Foix Lautrec został zepchnięty do obrony. Pozostawiony własnemu losowi, z topniejącymi oddziałami, wkrótce wycofał się z Lombardii.
Mimo to Franciszek I nie dał za wygraną. Jeszcze tego samego roku najął 16 tys. szwajcarskich piechurów oraz przeciągnął na swoją stronę sowitym żołdem liczący 3 tys. włoskich weteranów Czarny Legion Giovanniego di Medici. Ten niezwykle uzdolniony dowódca, mający w żyłach mieszankę krwi podstępnych Sforzów i Medyceuszy, niebawem trzykrotnie zmienił sojuszników, wpisując się w rodzinne tradycje politycznych kombinacji.
Wzmocniona nowymi oddziałami armia francuska pod dowództwem marszałka Lautreca wyruszyła naprzeciw oddziałom cesarskim prowadzonym przez zaprawionego w bojach kondotiera Prospero Collonę. 27 kwietnia 1522 r. sprytny Włoch zablokował drogę wojskom królewskim na umocnionych pozycjach w ogrodach La Bicocca. Na nic się zdały szaleńcze ataki szwajcarskiej piechoty. Ogień hiszpańskich arkebuzerów zadawał krwawe straty helweckim szeregom. Kiedy nieliczne grupki alpejskich wojowników wdarły się w końcu w linie obronne wroga, musiały uznać wyższość niemieckich pikinierów. Próby flankowych ataków francuskiej kawalerii nie odmieniły losów bitwy. Zrezygnowany Lautrec ponownie wycofał się za Alpy.
Uparty Walezjusz jednak nie rezygnował, gdyż walka toczyła się o zbyt dużą stawkę. Królewski skarb zaciągał nowe pożyczki u lyońskich bankierów na kolejne najemne oddziały. Następną kampanię poprowadził bliski przyjaciel króla Wilhelm de Bonnivet. Jego nieudolność w dowodzeniu królewskimi oddziałami doprowadziła do ponownej klęski zakończonej morderczym odwrotem. Co gorsza, wojska cesarskie poszły za ciosem. Latem 1524 roku pod wodzą francuskiego renegata Karola Burbona oraz markiza Pescary wdarły się do południowych prowincji Francji i obległy Marsylię.
