Analizując tło konfliktu między Aleksandrem i Dariuszem, historycy często zadają sobie pytanie, co skłoniło młodego macedońskiego władcę do przekroczenia cieśniny Hellespont (dziś Dardanele) i wylądowania z wojskiem w miejscu, gdzie zgodnie z opisem zawartym w „Iliadzie" Homera wylądowali Grecy w czasie wyprawy na Troję. W Aleksandrze kotłowały się dwie natury: nieprzewidywalna gwałtowność i eksplozje młodzieńczej adrenaliny, a jednocześnie niemal stoicka osobowość romantyka i filozofa. Był przecież uczniem Arystotelesa. Dzięki temu mógł dyskutować z filozofami, okazując przy tym tolerancję dla poglądów i obyczajów innych kultur.
Kiedy jednak nie wiadomo, o co chodzi, zawsze chodzi o pieniądze. Tak też było z szaleńczą na pozór wyprawą macedońskiego prowincjusza przeciw władcy najpotężniejszego imperium w basenie Morza Śródziemnego. W 337 r. p.n.e. królestwo Filipa II było na krawędzi bankructwa. Wieści o niewyobrażalnych bogactwach zamieszkującego Babilon Dariusza III rozpalały wyobraźnię Aleksandra, który nieustannie sięgał po „Iliadę". Brak pieniędzy na wypłatę żołdu wojsku przyspieszył jego decyzję o ruszeniu na państwo Dariusza. Macedończyk był zafascynowany Homerowymi opisami pościgu i pojedynku Achillesa z Hektorem. Przeświadczony o własnej półboskości, widział siebie jako wcielenie Achillesa. Być może to właśnie nieustanna potrzeba odgrywania tej roli popchnęła go do szaleńczego ataku na perskie szeregi, w których dostrzegł rydwan Dariusza.
Ten szaleniec Aleksander
Armia, z którą Aleksander przekroczył Hellespont, liczyła około 45 tys. żołnierzy, z czego 5 tys. stanowili kawalerzyści, a resztę piechota. Jej trzonem była siejąca strach falanga. Wieści, że Aleksander przeprawił się do Azji Mniejszej, zaniepokoiły Dariusza na tyle, że postanowił zasięgnąć rady na temat obrony u greckiego najemnika służącego w armii perskiej Memnona z Rodos. Ten poradził mu, aby stosować taktykę spalonej ziemi, a więc niszczyć wszystko, co stanowiłoby wsparcie logistyczne dla Macedończyków – magazyny zboża, zapasy i pola uprawne. Dariusz odrzucił ten pomysł, bojąc się reakcji satrapów rządzących w jego imieniu w perskich prowincjach. Uznał, że nie ma innego wyjścia, niż stanąć przeciwnikowi na drodze. Przeciwko Aleksandrowi wyruszyła więc 75-tysięczna armia (prawie dwukrotnie silniejsza od macedońskiej) pod dowództwem wspomnianego Memnona. Persowie chcieli oprzeć swoją obronę na brzegu rzeki Granik (obecnie Kocabas w Turcji). Strome brzegi miały być gwarancją skutecznej obrony ich pozycji.
Grecki historyk Plutarch, autor „Żywotów sławnych mężów", tak opisuje walkę Aleksandra w bitwie: „I sam pierwszy rzucił się do rzeki, a za nim trzynaście oddziałów konnicy. Posypały się zaraz z przeciwnego brzegu pociski, lecz on, mimo że teren na drugiej stronie był urwisty i obsadzony piechotą i konnicą, a rzeka znosiła go na falach, parł naprzód, robiąc wrażenie jakiegoś rozpaczliwego szaleńca, a nie człowieka kierującego się rozumem". Ta gwałtowna szarża Macedończyków z królem na czele zmusiła wojska Memnona do ucieczki. Na polu bitewnym pozostało 2,5 tys. poległych Persów. Zwycięstwo nad Granikiem otworzyło Aleksandrowi drogę w głąb Azji Mniejszej. W sierpniu 333 r. p.n.e. jego armia dotarła w okolice dzisiejszej Ankary.
Niewyjaśniona śmierć Memnona sprawiła, że Dariusz osobiście stanął na czele stutysięcznej armii. Dzięki sprytnym posunięciom wyszedł na tyły macedońskie i odciął armię Aleksandra od brzegów Morza Śródziemnego. Aleksander zareagował natychmiast i po całonocnym marszu ustawił swoje oddziały naprzeciw armii Dariusza w okolicach zatoki Issos. Lewe skrzydło wojsk perskich, składające się z wojowników nazywanych karkades, osłaniało wzgórza, prawe zaś broniło wysokiego, wręcz stromego, brzegu rzeki, który Persowie umocnili palisadą. W centrum na Macedończyków czekali wprawieni w boju greccy hoplici. Takie umocnienia wydawały się niemożliwe do zdobycia. Jednak Macedończycy przypuścili atak, przełamując piechotę i procarzy perskich. Potem nastąpiła szarża jazdy Aleksandra na centrum Persów, gdzie stał na rydwanie doskonale widoczny król Dariusz. Aleksander intuicyjnie wyczuł, że bezpośredni atak na władcę złamie morale Persów. Miał rację. W trakcie krwawego starcia w samym środku bitwy Dariusz i Aleksander stanęli ze sobą twarzą w twarz. Nie doszło jednak do wymiany ciosów, gdyż spłoszone konie poniosły rydwan Dariusza na linię Macedończyków. Król perski w ostatniej chwili zdołał przeskoczyć na inny rydwan i uciec z pola walki. Na ten widok jego armia rozpierzchła się w popłochu. Bitwa pod Issos zakończyła się splądrowaniem przez Macedończyków perskiego obozu. Aleksander zdobył wspaniałe łupy i aresztował żonę Dariusza, jego matkę, dwie córki i sześcioletniego syna Ochosa.
Załamany Dariusz prosił o negocjacje. Chciał zapłacić Aleksandrowi olbrzymi okup za swoją rodzinę i formalnie przyznać mu terytoria, które Macedończyk już podbił. W odpowiedzi Aleksander wysłał mu dumną i pełną impertynencji odpowiedź, w której żądał m.in. tytułowania go królem Wszechazji. Drwił sobie z ucieczki Dariusza i wzywał go do walki. Poniżony władca wysłał na Aleksandra skrytobójców, a za jego głowę wyznaczył nagrodę w wysokości 1000 talentów srebra. Żadna z prób zamachu się nie powiodła.
