W sierpniu 1939 roku Einstein napisał list do Roosevelta, podkreślając, że ostatnie odkrycia naukowe udowodniły możliwość zaistnienia łańcuchowej reakcji i wyzwolenia wielkich ilości energii. „Nie jest wykluczone – pisał dalej Einstein – że można skonstruować bombę, która, przenoszona statkiem, zniszczyłaby cały port i okalające go terytorium”. Upadek Francji i drugi list pobudziły waszyngtońską administrację do działania.
W 1940 roku rząd USA zaczął badać możliwość stworzenia bomby atomowej. Naukowcy koncentrowali się nad poznaniem własności uranu. Problemy techniczne były tak duże, a koszty programu tak wielkie, że pozwolić sobie na niego mogło tylko wojsko. W połowie 1942 roku wojskowym szefem programu budowy bomby atomowej został gen. saperów Leslie Groves (wcześniej zarządzał inwestycjami wartymi 10 mld dolarów, m.in. zbudował Pentagon), dyrektorem naukowym J. Robert Oppenheimer. Groves nadał projektowi nazwę Manhattan Engineer District i już pierwszego dnia urzędowania kazał kupić cały dostępny na świecie uran po dolarze za funt, na co armia wydała 2,5 mln dolarów. 28 grudnia 1942 roku prezydent zaaprobował program budowy bomby atomowej, szacowany na 500 mln dol. Naukowcy zakładali, że jeżeli wszystko pójdzie zgodnie z planem, bomba będzie gotowa w pierwszej połowie 1945 roku. Spodziewali się, że Niemcy są ze swoim projektem o sześć miesięcy z tyłu.
Dla tajnego projektu „Manhattan” pracowało 600 tys. osób. Nikt biorący w nim udział nie używał słowa „uran”, lecz „tubealloy”, oznaczenia uranu 235 i 238 zostały zastąpione X i Y. Ważne urządzenie, budynek, fabryka lub odpowiedzialny za nie oficer byli nazywani w pismach lub rozmowach telefonicznych wyłącznie kodem. Projekt był tak tajny, że nawet gubernator Tennessee nie wiedział o budowie zakładów wzbogacania uranu i miasteczka w Oak Ridge (piątego co do wielkości miasta stanu). Osiedle szybko postawionych domków było ogrodzone i liczyło 75 tys. mieszkańców. Zakłady wzbogacania uranu zużywały więcej prądu niż nowojorska metropolia. Nazwa Los Alamos (było tam laboratorium) została także utajniona. Korespondencja była kierowana na skrzynkę pocztową Box 1668, Santa Fe, New Mexico. Taki adres miały też wpisany w akcie urodzenia dzieci, które tam przyszły na świat.
Praca nad projektem wymagała ogromnego wysiłku. Spis wszystkich źródeł uranu liczył 30 tys. stron. Tylko USA stać było na sfinansowanie czterech programów przemysłowego pozyskania izotopu uranu U-235. Kosztowały one ok. 1,5 mld dolarów – jeden zakład dyfuzji w Oak Ridge pochłonął 0,5 mld dolarów. Ze 150 tys. wagonów uranu uzyskał izotop U-235 o objętości kilku neseserów. Amerykanie zbudowali trzy reaktory atomowe (największy, do produkcji plutonu, w Hanford).
2 grudnia 1942 roku Enrico Fermiemu udało się po raz pierwszy uzyskać kontrolowaną reakcję łańcuchową w reaktorze uranowym. Niezbędne dla bomby 40 kg uranu zostało wyprodukowanych w lipcu 1945 roku. Sprawniej postępowała produkcja plutonu, ale ten materiał szybciej reagował, więc bomba musiała mieć inną od uranowej konstrukcję. Jej mechanizm Amerykanie wymyślili i przetestowali w Alamogordo. Bomby uranowej nie testowali, bo mieli zbyt mało uranu.
