Każda armia zdążająca z południa do północnej Syrii (lub odwrotnie) musiała przejść w pobliżu Kadesz.Pierwszy raz w egipskich źródłach miasto pojawia się za panowania Totmesa III (ok. 1504 – 1452 r. p.n.e.), który ok. 1457 roku p.n.e. pokonał koalicję miast syryjskich i kannanickich w wielkiej bitwie pod Megiddo. Na czele tej koalicji stało właśnie Kadesz, które kontynuowało opór wobec Egipcjan nawet po tej klęsce. Dopiero Amenhotep II zdołał je podporządkować ok. 1422 r. p. n. e. Miasto pozostało w egipskiej strefie wpływów na ok. 100 lat.
Sytuacja zmieniła się za panowania heretyckiego faraona Amenhotepa IV (Echnatona, 1372 – 1355 r. p.n.e.). W tym czasie upadło potężne niegdyś państwo Mitanni nad górnym Eufratem, a jego miejsce zajęła nowa potęga – Hetyci. Władca Kadesz wplątał się w wojnę jako sojusznik Mitanni i w rezultacie klęski stał się wasalem króla Hetytów. Egipcjanie zbyt późno zorientowali się, że wymknęły im się z rąk ważne ziemie w środkowej Syrii; dwie egipskie ekspedycje karne spełzły na niczym. Echnaton był zresztą zbyt zajęty reformą religijną, aby należycie dbać o zagraniczne posiadłości – za jego panowania znaczna ich część została utracona. Dopiero Seti I podjął próbę restauracji egipskiego imperium w Azji. W piątym lub szóstym roku panowania przedsięwziął wyprawę do Syrii, by „podbić krainę Kadesz i ziemię Amurru”, jak odnotowuje inskrypcja ze świątyni w Karnaku. Nie znamy przebiegu owej kampanii, ale najwyraźniej zakończyła się chwilowym przynajmniej sukcesem, skoro Seti I wystawił stelę poświęconą Amonowi, Setowi i Montu, odnalezioną w Tell Nebi Mend. W wyprawie tej brał udział młodziutki następca tronu, przyszły Ramzes II. Udział w zwycięskiej kampanii, która na krótko przywróciła Egiptowi utracone przed stu laty imperium, zapewne był dla księcia ważnym przeżyciem.
