Już od starożytności lekarze starali się znaleźć odpowiedź na pytanie o rolę i znaczenie krwi dla ludzkiego organizmu. Obserwując, iż wpadające i wychodzące z wątroby żyły zawsze są wypełnione krwią, doszli oni do wniosku, że tam właśnie jest ona produkowana. Natomiast w sercu krew miała otrzymywać tajemniczą „siłę życiową”, którą później dostarczała innym narządom.
Inaczej tłumaczył obieg krwi w organizmie wybitny lekarz rzymski pochodzenia greckiego Klaudiusz Galen (ok. 130 – ok. 200). Co prawda powtarzał on pewne błędy swoich poprzedników (twierdził m.in., że wątroba jest narządem, który wytwarza krew i pompuje ją do całego ciała, oraz że pomiędzy komorami serca występują otwory), obok tego jednak dokonał licznych, nowatorskich obserwacji. Galen stwierdził zatem, że prawa komora serca otrzymuje krew z wielkich żył, która to krew przez tętnicę płucną dostaje się następnie do płuc. Stąd przekazywana jest do lewej komory serca, a następnie pompowana do tętnicy głównej (aorty), wychodzącej z lewej komory serca. W ten sposób Galen odkrył w zasadzie tzw. mały (płucny) krwiobieg. Dokonał także dwóch dalszych, ważnych odkryć dotyczących układu sercowo-naczyniowego. Ustalił mianowicie, że serce jest bryłą mięśni, które kurcząc się, pompują krew z prawej komory do płuc, stamtąd do lewej komory i znowu do aorty oraz że tętnice nie zawierają powietrza (jak sądzili jego poprzednicy), lecz są naczyniami krwionośnymi. Dziwnym zbiegiem okoliczności, o ile przez następne setki lat wszystkie inne koncepcje Galena były przez europejskich lekarzy traktowane za dogmat, ta jedna poszła w zapomnienie.
O istnieniu płucnego krwiobiegu był przekonany już w XIII wieku egipski (lub syryjski) lekarz Ibn al Nafis al Qurashi. Wbrew Awicennie i Galenowi twierdził on również, że składające się z dwóch komór serce nie posiada żadnego połączenia pomiędzy komorami. W 1543 roku brak jakichkolwiek otworów w przegrodzie międzykomorowej wykazał z kolei francuski medyk Jean Fernel (1497 – 1558). Jako pierwszy zaobserwował też fakt, że kiedy komory serca się kurczą, tętnice, w wyniku pobierania krwi, rozszerzają się.
Pierwszym zachodnioeuropejskim autorem, który opublikował teorię o krążeniu płucnym, był uczony kataloński teolog i lekarz Miguel Servetus (1511 – 1553). Nie tylko zaakceptował on odkrycie przez Galena małego krwiobiegu, lecz również potwierdził jego istnienie, udowadniając, że przez płuca przepływa więcej krwi, niż jest niezbędne do ich odżywiania. Servet stwierdził również, iż średnica tętnicy płucnej wskazuje, że przechodzi przez nią cała krew, a zatem jest możliwe, że przepływa ona również przez płuca, aby tam ulec jakimś zmianom. Był też przekonany, że w płucach tętnice przechodzą bezpośrednio w żyły, a te z kolei uchodzą do lewej komory serca, zamykając w ten sposób płucny krwiobieg. Oczywiście Servet negował istnienie jakichkolwiek „porów” w przegrodzie między prawą i lewą komorą serca. Swe obserwacje faktyczny odkrywca płucnego krążenia krwi opisał w 1546 roku, a opublikował w pracy „Restitutio christianismi” (1553). Jednak Servetus był jednocześnie znanym antytrynitarzem i po jego śmierci większość egzemplarzy „Restitutio... ” została zniszczona.
Wydaje się jednak, iż pracę Serveta znał uczeń Vesaliusza (znanego flamandzkiego anatoma), niejaki Realdo Colombo z Padwy (ok. 1516 – 1559). W wydanej pośmiertnie pracy „De re anatomica” (1559) nie tylko potwierdził istnienie płucnego krwiobiegu, lecz również umieścił wyniki kilku innych ważnych obserwacji.