Jak chce legenda, zginąłby niechybnie, gdyby nie maciora, która go wykarmiła. Dorastający Pizarro nie chciał być świniopasem. Bez żalu porzucił swe zajęcie i ruszył do Sewilli, a stamtąd do Nowego Świata.
Szlify żołnierskie zdobywał podczas wyprawy Alonsa de Ojedy nad zatokę Urabá w 1510 roku. Później przyłączył się do wyprawy Vasco Núneza de Balboi na Przesmyk Panamski i jako jeden z pierwszych Europejczyków zobaczył Pacyfik. Następnie służył gubernatorowi Złotej Kastylii Pedro Ariasowi de Ávili.
W 1522 roku do Panamy powrócił z wyprawy na wybrzeża dzisiejszej Kolumbii Pascual de Andagoya, przywożąc informacje o obfitującym w złoto państwie indiańskim zwanym Viru lub Piru. Trzech ludzi chciwie wsłuchiwało się w te opowieści: nasz bohater Pizarro, ksiądz Hernando de Luque oraz Diego de Almagro. Poruszeni wizją bajecznych bogactw, zawiązali spółkę. Uparty Pizarro i porywczy Almagro wnieśli do niej doświadczenie zdobyte podczas poprzednich ekspedycji. Pierwszy miał dowodzić wyprawą, a drugi troszczyć się o zaopatrzenie i wyposażenie. Fundusze miał zaś dostarczyć de Luque.
Uzyskawszy zgodę gubernatora, po długich przygotowaniach 14 listopada 1524 roku 80 hiszpańskich awanturników pod wodzą Pizarra wypłynęło z Panamy na południe. W porcie został Almagro, który miał ruszyć za nimi po skompletowaniu drugiego oddziału. Poprzez Wyspy Perłowe wyprawa dotarła do brzegów Kolumbii w miejscu nazwanym Portem Głodowym, gdyż z głodu umarło tu 27 Hiszpanów.
Na początku 1525 roku oddział Pizarra popłynął dalej. Konkwistadorzy ponownie wylądowali na brzegu i rozbili obóz. Wkrótce zostali jednak zaatakowani przez wrogo usposobionych tubylców. Po krwawo okupionym zwycięstwie pod Punta Quesada musieli zawrócić. Pizarro przekonał jednak ludzi, by nie wracać do Panamy, lecz do nieodległej Chochamy. Chciał zebrać nowy, lepiej wyposażony oddział i spróbować szczęścia jeszcze raz. Ale gubernator nie zgodził się na kontynuowanie wyprawy. Na szczęście zabiegi wspólników i złoto księdza de Luque zrobiły swoje i decyzja została cofnięta. Wszystko to sprawiło jednak, że dopiero w marcu 1526 roku 160 śmiałków na dwóch okrętach mogło wypłynąć na południe. Wyprawa osiągnęła ujście Rzeki św. Jana, a potem dotarła do Zatoki św. Mateusza. Indianie znowu przyjęli ich nieprzyjaźnie i Hiszpanie musieli się zatrzymać na Wyspach Kogucich. Almagro powrócił do Panamy po posiłki.
