Dowódcą amerykańskiej Floty Pacyfiku został adm. Chester W. Nimitz, któremu podporządkowano także siły lądowe i powietrzne operujące na Oceanie Spokojnym. Nimitz zdawał sobie sprawę z przewagi Japończyków. Miał pięć lotniskowców, siedem pancerników, 25 krążowników, 90 niszczycieli i 60 okrętów podwodnych, podczas gdy przeciwnik dysponował dziesięcioma lotniskowcami, 11 pancernikami, 34 krążownikami, ponad setką niszczycieli i 60 okrętami podwodnymi. Mimo to admirał próbował przejąć inicjatywę. Zespoły Uderzeniowe (Task Forces), składające się z jednego lub dwóch lotniskowców oraz eskorty krążowników i niszczycieli, atakowały japońskie szlaki komunikacyjne na Pacyfiku, ale nie zdołały przeszkodzić operacjom przeciwnika. Wielkiego znaczenia militarnego nie miał także zuchwały rajd nad Japonię 16 bombowców B-25 Mitchell pod dowództwem płk. Jamesa H. Doolittle’a. 18 kwietnia 1942 roku wystartowały one z lotniskowca „Hornet” i zrzuciły bomby na Tokio oraz trzy inne japońskie miasta. Był to symboliczny odwet za Pearl Harbor.
Do pierwszego dużego starcia flot doszło na początku maja na Morzu Koralowym. Nimitz chciał za wszelką cenę zapobiec japońskiemu desantowi (który osłaniały trzy lotniskowce) pod Port Moresby na Nowej Gwinei. Wysłał przeciwko flocie inwazyjnej 17. Zespół Uderzeniowy kontradm. Fletchera z lotniskowcami „Lexington” i „Yorktown”, dziesięć krążowników i 11 niszczycieli. Główną rolę w tej bitwie odegrały samoloty. 7 maja Japończycy zatopili amerykański niszczyciel i zbiornikowiec. W rewanżu piloci US Navy posłali na dno lotniskowiec „Shoho”. Następnego dnia lotniskowce stoczyły pojedynek na śmierć i życie. Bomby trafiły w pokład „Shokaku”, ale zrzucone torpedy chybiły i japońska załoga zdołała uratować okręt. Japończycy byli precyzyjniejsi – ich bomby i torpedy śmiertelnie ugodziły „Lexington”, którego po ewakuowaniu załogi dobił torpedą amerykański niszczyciel, natomiast „Yorktown” został poważnie uszkodzony. Choć starcie zakończyło się zwycięstwem Japończyków, Amerykanie osiągnęli swój cel – nie dopuścili do zajęcia Port Moresby. Była to pierwsza w dziejach bitwa morska, w której wrogie floty nie widziały się (dzieliło je ok. 180 mil morskich), a rolę artylerii okrętowej przejęło lotnictwo.
