Edykt ten, stojący w sprzeczności z umową królów katolickich z Kolumbem, stał się bodźcem do zorganizowania szeregu wypraw. Wśród organizatorów wyróżnili się towarzysze Kolumba z jego pierwszych trzech peregrynacji do Ameryki.
Jednym z najzdolniejszych był Alonso de Hojeda (Ojeda), kapitan statku podczas drugiej wyprawy Kolumba, słynny ze sprawności fizycznej i odwagi. W 1499 roku wraz z Juanem de la Cosą i Amerigo Vespuccim spenetrował wybrzeża Gujany, Wenezueli i północnej Brazylii, odkrył także ujścia rzek Orinoko i Amazonki. Dzięki tej wyprawie kartograf de la Cosa (również uczestnik wypraw Kolumba) wysunął przypuszczenie, że nowo odkryty ląd jest kontynentem. W latach 1502 – 1508 Hojeda kilkakrotnie penetrował północne wybrzeża Ameryki Południowej, poszukując pereł i złota, a w 1508 roku został gubernatorem tzw. Nowej Andaluzji (dzisiejsza Kolumbia). Zagłada wybitej przez Indian w 1509 roku wyprawy zdobywczej wpędziła go jednak w nędzę. W tym samym roku w pobliżu Kartageny zakończył życie trafiony zatrutą indiańską strzałą współtowarzysz Hojedy Juan de la Cosa.
Inaczej potoczyły się losy jednego z najstarszych przyjaciół Kolumba, dowódcy „Niny” w 1492 roku, Vincente Yaneza Pinzona. W 1499 roku wyruszył on na czele czterech karawel na Atlantyk i w lutym 1500 roku dotarł do Brazylii. Płynąc na północny zachód, odkrył przed Vespuccim ujście Amazonki, które z racji olbrzymiej masy słodkiej wody wtaczanej przez tę rzekę do oceanu nazwał Morzem Słodkim. W latach 1504 – 1506 Pinzon osiągnął Zatokę Honduraską, a w 1508 roku opłynął Kubę i dotarł do półwyspu Jukatan.
Jeden z najwybitniejszych hiszpańskich odkrywców XVI wieku Vasco Nunez de Balboa nie pływał z Kolumbem. Do Ameryki zbiegł przed wierzycielami w 1501 roku. Osiadł w Santo Domingo, gdzie zasłynął jako hulaka i hazardzista. W 1509 roku uczestniczył w zakończonej klęską wyprawie Hojedy, by wkrótce potem dołączyć do założycieli kolonii w Darien na Przesmyku Panamskim. Jako jej gubernator wykazał się umiejętnościami organizacyjnymi; potrafił też podbić lub sprzymierzyć z Hiszpanami okoliczne plemiona Indian.
W 1513 roku jako pierwszy Europejczyk przebył wraz z kilkudziesięcioma Hiszpanami i kilkuset Indianami Przesmyk Panamski i odkrył Ocean Spokojny, który nazwał Morzem Południowym. W czasie przygotowań do wyprawy na Pacyfik został podstępnie aresztowany przez swego rywala Pedrariasa Davilę, oskarżony o rzekomą zdradę i ścięty (1517).
