Położenie na skrzyżowaniu ważnych szlaków handlowych ze Wschodu na Zachód powodowało, że osiedlali się tutaj zamożni kupcy i rzemieślnicy. W XVI w. słynne jarmarki lubelskie ściągały kupców nie tylko ze wszystkich stron Rzeczypospolitej, lecz także z zagranicy. Przyczyniło się to do szybkiego wzrostu zamożności miasta, a tym samym do bogacenia się społeczności żydowskiej. Gmina lubelska dorównała szybko swoim siostrzanym gminom we Lwowie i Krakowie.
Rozbudowała się również dzielnica żydowska na Podzamczu. W 1550 r. w Lublinie mieszkało 840 Żydów. Należały do nich wszystkie domy położone wokół wzgórza zamkowego. Powstały w ten sposób kwartał żydowski nazywany był miastem dolnym, w przeciwieństwie do części zamieszkiwanej przez społeczność chrześcijańską, czyli miasta górnego. Z czasem gmina żydowska otrzymała przywilej de non tolerandis Christianis, który zabraniał chrześcijanom mieszkania w dzielnicy żydowskiej i nabywania tam domów i ziemi. W praktyce jednak zarówno chrześcijanie, jak i Żydzi często ignorowali przywileje królewskie. Zbudowane na początku XVII wieku kościół św. Wojciecha i klasztor św. Łazarza w dzielnicy żydowskiej świadczą o tym, że mieszkali tam również chrześcijanie.
Początki rozwoju studiów talmudycznych w Lublinie związane są z działalnością w tym mieście syna faktora królewskiego Josko Szachnowicza Szaloma Szachny (1510 – 1558). Nauki pobierał on u słynnego rabina Jakuba Polaka, ojca talmudyzmu polskiego, który w podkrakowskim Kazimierzu założył pierwszą w Polsce jesziwę, czyli wyższą uczelnię talmudyczną. W czasie kilkuletnich studiów na Kazimierzu Szachna nie tylko zdobył głęboką wiedzę talmudyczną, lecz także opanował i przejął nową metodę nauczania nazywaną pilpulem (pieprz). Polegała ona na wyszukiwaniu istotnych lub pozornych sprzeczności i niejasności w Torze i Talmudzie oraz usuwaniu ich za pomocą przesłanek zapożyczonych z dzieł talmudycznych. Ten typ nauczania prowadzić miał do rozwoju zdolności intelektualnych ucznia i ćwiczenia jego pamięci.
W 1530 r. został mianowany rabinem w Lublinie, a w 1541 r. rabinem Małopolski. Wtedy też rozpoczął nauczanie w założonej przez siebie jesziwie. Były to początki tworzenia w Lublinie ośrodka studiów talmudycznych, który za czasów swego założyciela zasłynął w całej Polsce, a także za granicą. Szachna propagował metodę pilpulu i dzięki ogromnej wiedzy, mądrości oraz erudycji jego wykłady cieszyły się dużym zainteresowaniem. W jego szkole nauki pobierali studenci z terenu Polski, Czech i Niemiec. Charakteryzując jego postać, żydowski historyk pisał o nim: „Sława Szachny sięgnęła szczytu, z całej Polski i z zagranicy ściągali do niego młodzi ludzie, by z jego ust usłyszeć Słowo Boże. Na wielkich jarmarkach, jakie w tym czasie odbywały się w Lublinie, do niego zwracali się kupcy z prośbą o rozsądzenie ich sporów”.
Najsłynniejszym uczniem Szachny został jego późniejszy zięć i przyjaciel Mojżesz Isserles zwany Remu, rektor krakowskiej jesziwy, autor wybitnych dzieł z zakresu prawa talmudycznego, filozofii i astronomii, uważany za najwybitniejszego talmudystę w Polsce.
