Niespełna 20-letni Franciszek I wkraczał na scenę polityczną Europy rozpierany młodzieńczą energią. Na czele 30 tys. żołnierzy wspieranych przez 70 dział błyskawicznie przeszedł przez Alpy i wkroczył do Lombardii. 13 września 1515 roku w bitwie pod Marignano starł się ze szwajcarskimi oddziałami księcia Mediolanu. Po dwudniowym krwawym boju Helweci musieli uznać wyższość królewskiej artylerii, doskonale współdziałającej z kawalerią i piechotą. Bitwa ta stanowiła zarazem punkt zwrotny w historii militarnej Szwajcarów. Śmiałe ataki zwartych mas związkowej piechoty coraz częściej ulegały potędze broni palnej.
Dzięki zwycięstwu pod Marignano Franciszek narzucił szwajcarskim kantonom warunki pokoju, który zawarto w 1516 roku we Fryburgu. Helweci stali się sojusznikami Francji, której władcy za sowitą opłatą rekrutowali do swych armii bitnych górali.
Uporawszy się z wojowniczą konfederacją, Franciszek bez problemu zajął Mediolan i ponownie podporządkował sobie niepokornych genueńskich żeglarzy. Doszedł też do porozumienia z nowym papieżem Leonem X i podpisał w Bolonii konkordat, którego fundamenty przetrwały aż do rewolucji francuskiej. W 1517 roku odniósł kolejny sukces, zawierając układy z Hiszpanią i cesarstwem niemieckim. Zmusił je, aby zaakceptowały obecność francuską w północnych Włoszech.
Wkrótce jednak Franciszkowi wyrósł godny przeciwnik. Oto Karol V Habsburg, młody król Hiszpanii, wnuk cesarza Maksymiliana I i prawnuk księcia Burgundii Karola Zuchwałego, upomniał się o dziedzictwo swych przodków.
