Do ostatecznej likwidacji getta naziści przystąpili o godzinie 4 rano 19 kwietnia 1943 r. Do akcji przygotowano siły złożone z formacji SS, policji porządkowej, policji bezpieczeństwa, Wehrmachtu, oddziałów wartowniczych, liczące ponad dwa tysiące żołnierzy i kilkudziesięciu oficerów. Tym razem Żydzi byli uprzedzeni o zbliżającym się ataku. Wkraczające do getta kolumny niemieckie zostały zaatakowane przez ŻOB i musiały wycofać się z getta z poważnymi stratami. Czołg i samochody pancerne zostały obrzucone granatami i koktajlami Mołotowa.

Generał SS Jürgen Stroop, który przejął obowiązki dowódcy, zastępując Ferdynanda von Sammern-Frankenegga, nakazał zmianę taktyki. Zapisał w swoim raporcie: „Przy drugim natarciu, ok. godziny 8, rzuciłem przez wyznaczone szlaki siły podzielone na małe grupy w celu przetrząśnięcia całego getta”.

I tym razem atakujący napotkali silną obronę. Nie udało się też ująć obrońców. Ich plany przewidywały prowadzenie walki z wykorzystaniem umocnionych punktów oporu, a gdy stanie się to niemożliwe przejście do działań partyzanckich opartych na systemie przygotowanych uprzednio bunkrów i schronów. Po południu walki przeniosły się na pl. Muranowski, gdzie były pozycje ŻZW. Ciężkie walki trwały tu również następnego dnia.Bojowcy ŻZW wywiesili na bronionych przez siebie pozycjach białoniebieski i biało-czerwony sztandar. Sztandary te zniknęły po ciężkich walkach – obrońcy dysponowali bronią maszynową. Oto opis placu Muranowskiego, jaki pozostawił Leon Najberg, który dotarł tu z terenu szopów na początku maja: „Zauważyliśmy piętrzącą się kupę gruzów: to, co pozostało z nowoczesnych domów. Spod gruzów jak gdyby dochodziła niema skarga bohaterskich bojowników getta, którzy na tym odcinku walczyli i padli. W pierwszym, drugim i trzecim dniu powstania w domach tych toczył się bój o każde piętro, każdy pokój, każdy cal klatki schodowej”.

W czasie walk poległa część żołnierzy ŻZW i niektórzy członkowie sztabu, np. Leon Rodal. W dowództwie ŻZW zakładano, że gdy sytuacja stanie się krytyczna, nastąpi ewakuacja na „stronę aryjską”. 22 kwietnia Paweł Frenkel przeszedł wraz ze swoim oddziałem na „stronę aryjską” tunelem pod ul. Muranowską. Po kilku dniach starań udało się przetransportować część grupy do Michalina. Ci, którzy pozostali w mieszkaniu na czwartym piętrze przy ul. Muranowskiej 6, zostali zdekonspirowani i po krótkiej walce wpadli w ręce Niemców. Było to 27 kwietnia. Wkrótce rozbita została też grupa „michalińska”. Zaatakowani przez żandarmerię, rozproszyli się i pojedynczo powrócili do Warszawy. Był wśród nich również Frenkel, który wraz z kilkoma towarzyszami znalazł schronienie w kamienicy przy ul. Grzybowskiej 11. Zginął 19 czerwca 1943 r. w walce z Niemcami. Na miejscu pozostały jeszcze pojedyncze grupki bojowców.