Do sporu o koronę neapolitańską doszła jeszcze sprawa księstwa Mediolanu, do którego po babce Walentynie Visconti francuski monarcha rościł pretensje. Po czterech latach zbrojnych zmagań o królestwo Neapolu dwór w Paryżu zrezygnował z rywalizacji o spadek po Andegawenach, oddając go w ręce królów Hiszpanii. Decyzja ta była podyktowana chęcią skoncentrowania wysiłków Francji na zdominowaniu północnych Włoch.
Ludwik XII nie należał jednak do mistrzów dyplomacji i, podobnie jak jego poprzednik, nie radził sobie w skomplikowanej włoskiej rzeczywistości, gdzie dzisiejszy sojusznik jutro stawał się przeciwnikiem, aby pojutrze ponownie znaleźć się w gronie sprzymierzeńców. W latach 1508 – 1515 we włoskim kotle ścierały się – przyjmując przeróżne konfiguracje – interesy polityczne Francji, Hiszpanii, cesarstwa niemieckiego, Wenecji i papieskiego Rzymu. Swój kawałek tortu próbowały także wykroić kantony szwajcarskie.
Mijały lata, a król Francji traciił pieniądze i wojska w niekończącej się włoskiej awanturze. Na nic się zdało wspaniałe zwycięstwo francuskie pod Rawenną (1512). Kolejna koalicja antyfrancuska zmusiła Ludwika do wycofania armii z Włoch. Uparty król próbował rok później odzyskać swoje pozycje w Mediolanie, ale poniósł klęskę pod Nowarą, narażając jednocześnie kraj na niebezpieczeństwo najazdu Anglików i szwajcarskich najemników. Umierając, Ludwik pozostawiał włoskie interesy królestwa w fatalnym stanie, gdyż Paryż utracił wpływy w Lombardii i Genui.
